One 4 Share: MEKANISME KERJA OTOT

MEKANISME KERJA OTOT

Adi Gunawan M.S

Di balik mekanisme otot yang secara eksplisit hanya merupakan gerak mekanik itu, terjadilah beberapa proses kimiawi dasar yang berseri demi kelangsungan kontraksi otot. Dalam makalah ini, dengan tujuan akhir pada penjelasan lengkap tentang proses di balik kontraksi otot, akan dibahas dahulu mengenai zat-zat kimia penyusun filamen-filamen tebal dan tipis yaitu aktin dan miosin. Akhirnya, penjelasan tentang model “perahu dayung” sebagai fasilitator pemahaman mekanisme kontraksi otot dapat tercapai.

Hampir semua jenis makhluk hidup memiliki kemampuan untuk melakukan pergerakan. Fenomena pergerakan ini dapat berupa transport aktif melalui membran, translokasi polimerase DNA sepanjang rantai DNA, dan lain-lain termasuk kontraksi otot. Pada makalah ini, fokus perhatian kita adalah otot lurik (=striated). Di samping itu, otot halus juga dibahas sedikit karena sebagian besar mekanismenya mirip dengan mekanisme otot lurik. Untuk dapat menjelaskan mekanisme kontraksi otot, pertama-tama struktur otot akan dibahas.

™ Struktur Otot Lurik

Otot pengisi atau otot yang menempel pada sebagian besar tulang kita (=skeletal) tampak bergaris-garis atau berlurik-lurik jika dilihat melalui mikroskop. Otot tersebut terdiri dari banyak kumpulan (bundel) serabut paralel panjang dengan diameter penampang 20-100 mm yang disebut serat otot. Panjang serat otot ini mampu mencapai panjang otot itu sendiri dan merupakan sel-sel berinti jamak (=multinucleated cells). Serat otot sendiri tersusun dari kumpulankumpulan paralel seribu miofibril yang berdiameter 1-2 mm dan memanjang sepanjang sebuah serat otot. Struktur ini dapat dilihat pada gambar1.

Garis-garis pada otot lurik disebabkan oleh struktur miofibril-miofibril yang saling berkaitan. Pada gambar 2, terlihat bahwa lurik itu merupakan daerah dengan densitas / kepadatan yang silih berganti (antara padat dan renggang) dengan sebutan luriklurik A dan lurik-lurik I. Pola-pola itu berepetisi dengan teratur sehingga tiap satu unit pola dinamakan sarkomer. Sarkomer memiliki panjang 2.5 - 3.0 mm pada otot yang rileks dan akan memendek saat otot berkontraksi. Antara sarkomer satu dengan lainnya, terdapatlah lapisan gelap disebut disk Z (=piringan Z). Lurik A terpusat pada daerah terang yang dinamakan daerah H yang peusatnya terletak pada lurik / disk M. Jika kita melihat gambar 2 lebih teliti lagi, maka terdapat sekelompok filamen yang tebal dan filamen tipis.

Filamenfilamen tebal dengan diameter 150 Angstrom itu tertata secara paralel heksagonal dalam daerah yang disebut daerah H. Sementara itu filamen-filamen tipis dengan diameter 70 Angstrom memiliki ujung yang terkait langsung dengan disk Z. Daerah yang terlihat gelap pada ujung-ujung daerah A merupakan tempat relasi-relasi antara filamen tebal dan filamen tipis. Relasi-relasi ini berupa cross-bridges (=jembatan-silang) yang berselang secara teratur.

a. Filamen-filamen tebal tersusun dari Miosin

Filamen-filamen tebal pada vertebrata (makhluk hidup bertulang belakang) hampir sebagian besar tersusun dari sejenis protein yang disebut Miosin. Molekul miosin terdiri dari enam rantai polipeptida yang disebut rantai berat dan dua pasang rantai ringan yang berbeda (disebut rantai ringan esensial dan regulatori, ELC dan RLC). Miosin termasuk protein yang khusus karena memiliki sifat berserat (=fibrous) dan globular. Struktur tersebut dapat dilihat pada gambar 3.

Secara umum, molekul miosin dapat dilihat sebagai segmen berbentuk batang sepanjang 1600 Angstrom dengan dua kepala globular. Miosin hanya berada dalam wujud molekul-molekul tunggal dengan kekuatan ioniknya yang lemah. Bagaimanapun juga, protein-protein ini berkaitan satu sama lain menjadi struktur yang dapat dilihat pada gambar 4.

Struktur tersebut ialah struktur dari filamen tebal yang telah dibicarakan sebelumnya. Pada struktur itu, filamen tebal merupakan suatu bentuk yang bipolar dengan kepala-kepala miosin yang menghadap tiap-tiap ujung filamen dan menyisakan bagian tengah yang tidak memiliki kepala satupun (=bare zone / jalur kosong). Kepalakepala miosin itulah yang merupakan wujud dari cross-bridges dalam perhubungannya dengan miofibrilmiofibril. Sebenarnya, rantai berat miosin berupa sebuah ATPase yang menghidrolisis ATP menjadi ADP dan Pi dalam suatu reaksi yang membuat terjadinya kontraksi otot. Jadi, otot merupakan alat untuk mengubah energi bebas kimia berupa ATP menjadi energi mekanik. Sementara itu, fungsi rantai ringan miosin diyakini sebagai modulator aktivitas ATPase dari rantai berat yang bersambungan dengannya.

Di tahun 1953, Andrew Szent-Gyorgi menunjukkan bahwa miosin yang diberi tripsin secukupnya akan memecah miosin menjadi dua fragmen (Gambar 5) yaitu Meromiosin ringan (LMM) dan Meromiosin berat (HMM). HMM dapat dipecah dengan papain menjadi dua bagian lagi yaitu dua molekul identik dari subfragmen-1 (S1) dan sebuah subframen-2 (S2) yang berbentuk mirip batang.

b. Filamen-filamen tipis tersusun dari Aktin, Tropomiosin dan Troponin

Komponen penyusun utama filamen tipis ialah Aktin. Aktin merupakan protein eukariotik yang umum, banyak jumlahnya, dan mudah didapati. Aktin didapati dalam wujud monomer-monomer bilobal globular yang disebut G-aktin yang secara normal mengikat satu molekul ATP untuk tiap-tiap monomer. G-aktin itu nantinya akan berpolimerisasi untuk membentuk fiber-fiber yang disebut F-aktin. Polimerisasi ini merupakan suatu proses yang menghidrolisis ATP menjadi ADP dengan ADP yang nantinya terikat pada unit monomer F-aktin. Sebagai hasilnya, F-aktin akan membentuk sumbu rantai utama dari filamen tipis dengan struktur yang tergambar pada gambar 6.

Tiap-tiap unit monomer F-aktin mampu mengikat sebuah kepala miosin (S1) yang ada pada filamen tebal. Mikrograf elektron juga menunjukkan bahwa F-aktin merupakan deretan monomer terkait dengan urutan kepala ekor-kepala. Maka dari itu, F-aktin memiliki wujud yang polar. Semua unit monomer F-aktin memiliki orientasi yang sama dilihat dari sumbu fiber. Filamen-filamen tipis itu juga memiliki arah yang menjauhi disk Z. Sehingga kumpulan-kumpulan filamen tipis yang menjulur pada kedua sisi disk Z itu memiliki orientasi yang berlawanan. Komposisi miosin dan aktin masing-masing sebesar 60-70% dan 20- 25% dari protein total pada otot. Sisa protein lainnya berkaitan dengan filamen tipis yakni Tropomiosin dan Troponin. Troponin terdiri dari tiga subunit yaitu TnC (protein pengikat ion Ca), TnI (protein yang mengikat aktin), dan TnT (protein yang mengikat tropomiosin). Dari sini, dapat disimpulkan bahwa kompleks tropomiosin - Troponin mangatur kontraksi otot dengan cara mengontrol akses cross-bridges S1 pada posisiposisi pengikat aktin.

c. Protein minor pada Otot yang mengatur jaringan-jaringan Miofibril

Disk Z merupakan wujud amorf dan mengandung beberapa protein berserat (fibrous). Protein-protein lain itu ialah á-aktinin (untuk mengikatkan filamen-filamen tipis pada disk Z), desmin (banyak terdapat pada daerah perifer / tepi disk Z dan berfungsi untuk menjaga keteraturan susunan antar sesama miofibril), vimentin (bersifat sama dengan desmin), titin (merupakan polipeptida dengan massa terbesar, berada sepanjang filamen tebal sampai disk Z, dan berfungsi seperti pegas yang mengatur agar letak filamen tebal tetap di tengah-tengah sarkomer), dan nebulin (berada di sepanjang filamen tipis dan berfungsi untuk mempertahankan panjang filamen). Sementara itu, disk M yang merupakan hasil penebalan akibat sambungan filamen-filamen tebal itu juga mengandung C-protein dan Mprotein. Peranan kedua protein itu ada pada susunan atau perkaitan antara filamen-filamen tebal pada disk M.

™ Mekanisme Kontraksi Otot

Setelah struktur otot dan komponen-komponen penyusunnya ditinjau, mekanismeatau interaksi antar komponenkomponen itu akan dapat menjelaskan proses kontraksi otot.

a. Filamen-filamen tebal dan tipis yang saling bergeser saat proses kontraksi

Menurut fakta, kita telah mengetahui bahwa panjang otot yang terkontraksi akan lebih pendek daripada panjang awalnya saat otot sedang rileks. Pemendekan ini rata -rata sekitar sepertiga panjang awal. Melalui mikrograf elektron, pemendekan ini dapat dilihat sebagai konsekuensi dari pemendekan sarkomer. Sebenarnya, pada saat pemendekan berlangsung, panjang filamen tebal dan tipis tetap dan tak berubah (dengan melihat tetapnya lebar lurik A dan jarak disk Z sampai ujung daerah H tetangga) namun lurik I dan daerah H mengalami reduksi yang sama besarnya. Berdasar pengamatan ini, Hugh Huxley, Jean Hanson, Andrew Huxley dan R.Niedergerke pada tahun 1954 menyarankan model pergeseran filamen (=filament sliding). Model ini mengatakan bahwa gaya kontraksi otot itu dihasilkan oleh suatu proses yang membuat beberapa set filamen tebal dan tipis dapat bergeser antar sesamanya. Fenomena ini terlihat pada gambar 7.

b. Aktin merangsang Aktivitas ATPase Miosin

Model pergeseran filamen tadi hanya menjelaskan mekanika kontraksinya dan bukan asal-usul gaya kontraktil. Pada tahun 1940, Szent-Gyorgi kembali menunjukkan mekanisme kontraksi. Pencampuran larutan aktin dan miosin untuk membentuk kom-pleks bernama Aktomiosin ternyata disertai oleh peningkatan kekentalan larutan yang cukup besar. Kekentalan ini dapat dikurangi dengan menambahkan ATP ke dalam larutan aktomiosin. Maka dari itu, ATP mengurangi daya tarik atau afinitas miosin terhadap aktin. Selanjutnya, untuk dapat mendapatkan penjelasan lebih tentang peranan ATP dalam proses kontraksi itu, kita memerlukan studi kinetika kimia. Daya kerja ATPase miosin yang terisolasi ialah sebesar 0.05 per detiknya. Daya kerja sebesar itu ternyata jauh lebih kecil dari daya kerja ATPase miosin yang berada dalam otot yang berkontraksi. Bagaimanapun juga, secara paradoks, adanya aktin (dalam otot) meningkatkan laju hidrolisis ATP miosin menjadi sekitar 10 per detiknya. Karena aktin menyebabkan peningkatan atau peng-akti-vasian miosin inilah, muncullah sebutan aktin. Selanjutnya, Edwin Taylor mengemukakan sebuah model hidrolisis ATP yang dimediasi / ditengahi oleh aktomiosin. Model ini dapat dilihat pada skema gambar 8.

Pada tahap pertama, ATP terikat pada bagian miosin dari aktomiosin dan menghasilkan disosiasi aktin dan miosin. Miosin yang merupakan produk proses ini memiliki ikatan dengan ATP. Selanjutnya, pada tahap kedua, ATP yang terikat dengan miosin tadi terhidrolisis dengan cepat membentuk kompleks miosin-ADP-Pi. Kompleks tersebut yang kemudian berikatan dengan Aktin pada tahap ketiga. Pada tahap keempat yang merupakan tahap untuk relaksasi konformasional, kompleks aktin-miosin-ADP-Pi tadi secara tahap demi tahap melepaskan ikatan dengan Pi dan ADP sehingga kompleks yang tersisa hanyalah kompleks Aktin-Miosin yang siap untuk siklus hidrolisis ATP selanjutnya. Akhirnya dapat disimpulkan bahwa proses terkait dan terlepasnya aktin yang diatur oleh ATP tersebut menghasilkan gaya vektorial untuk kontraksi otot.

c. Model untuk interaksi Aktin dan Miosin berdasar strukturnya

Rayment, Holden, dan Ronald Milligan telah memformulasikan suatu model yang dinamakan kompleks rigor terhadap kepala S1 miosin dan Faktin. Mereka mengamati kompleks tersebut melalui mikroskopi elektron. Daerah yang mirip bola pada S1 itu berikatan secara tangensial pada filamen aktin pada sudut 45o terhadap sumbu filamen. Sementara itu, ekor S1 mengarah sejajar sumbu filamen. Relasi kepala S1 miosin itu nampaknya berinteraksi dengan aktin melalui pasangan ion yang melibatkan beberapa residu Lisin dari miosin dan beberapa residu asam Aspartik dan asam Glutamik dari aktin.

d. Kepala-kepala Miosin “berjalan” sepanjang filamen-filamen aktin

Hidrolisis ATP dapat dikaitkan dengan model pergeseran-filamen. Pada mulanya, kita mengasumsikan jika cross-bridges miosin memiliki letak yang konstan tanpa berpindah-pindah, maka model ini tak dapat dibenarkan. Sebaliknya, cross bridges itu harus berulangkali terputus dan terkait kembali pada posisi lain namun masih di daerah sepanjang filamen dengan arah menuju disk Z. Melalui pengamatan dengan sinar X terhadap struktur filamen dan kondisinya saat proses hidrolisis terjadi, Rayment, Holden, dan Milligan mengeluarkan postulat bahwa tertutupnya celah aktin akibat rangsangan (berupa ejeksi ADP) itu berperan besar untuk sebuah perubahan konformasional (yang menghasilkan hentakan daya miosin) dalam siklus kontraksi otot. Postulat ini selanjutnya mengarah pada model “perahu dayung” untuk siklus kontraktil yang telah banyak diterima berbagai pihak. Gambar 9 menjelaskan tentang tahaptahap siklus tersebut.

Pada mulanya, ATP muncul dan mengikatkan diri pada kepala miosin S1 sehingga celah aktin terbuka. Sebagai akibatnya, kepala S1melepaskan ikatannya pada aktin. Pada tahap kedua, celah aktin akan menutup kembali bersamaan dengan proses hidrolisis ATP yang menyebabkan tegaknya posisi kepala S1. Posisi tegak itu merupakan keadaan molekul dengan energi tinggi (jelas-jelas memerlukan energi). Pada tahap ketiga, kepala S1 mengikatkan diri dengan lemah pada suatu monomer aktin yang posisinya lebih dekat dengan disk Z dibandingkan dengan monomer aktin sebelumnya. Pada tahap keempat, Kepala S1 melepaskan Pi yang mengakibatkan tertutupnya celah aktin sehingga afinitas kepala S1 terhadap aktin membesar. Keadaan itu disebut keadaan transien. Selanjutnya, pada tahap kelima, hentakan-daya terjadi dan suatu geseran konformasional yang turut menarik ekor kepala S1 tadi terjadi sepanjang 60 Angstrom menuju disk Z. Lalu, pada tahap akhir, ADP dilepaskan oleh kepala S1 dan siklus berlangsung lengkap.

™ Pengaturan untuk Kontraksi Otot

Gerakan otot lurik tentu dibawah komando atau suatu kontrol yang disebut impuls saraf motor.

a. Ca2+ mengatur Kontraksi Otot dengan proses yang ditengahi oleh Troponin dan Tropomiosin

Sejak tahun 1940, ion Kalsium diyakini turut berperan serta dalam pengaturan kontraksi otot. Kemudian, sebelum 1960, Setsuro Ebashi menunjukkan bahwa pengaruh Ca2+ ditengahi oleh Troponin dan Tropomiosin. Ia menunjukkan aktomiosin yang diekstrak langsung dari otot (sehingga mengandung ikatan dengan troponin dan tropomiosin) berkontraksi karena ATP hanya jika Ca2+ ada pula. Kehadiran troponin dan tropomiosin pada sistem aktomiosin tersebut meningkatkan sensitivitas sistem terhadap Ca2+. Di samping itu, subunit dari troponin, TnC, merupakan satu-satunya komponen pengikat Ca2+. Secara molekuler, proses kontraksi ini dapat dilihat pada gambar 10.

b. Impuls saraf melepaskan Ca2+ dari Retikulum Sarcoplasma

Sebuah impuls saraf yang tiba pada sebuah persambungan neuromuskular (= sambungan antara neuron dan otot) akan dihantar langsung kepada tiap-tiap sarkomer oleh sebuah sistem tubula transversal / T. Perhatikan gambar 11.

Tubula tersebut merupakan pembungkus-pembungkus semacam saraf pada membran plasma fiber. Tubula tersebut mengelilingi tiap miofibril pada disk Z masing-masing. Dengan melihat gambar 11 maka semua sarkomer pada sebuah otot akan menerima sinyal untuk berkontraksi sehingga otot dapat berkontraksi sebagai satu kesatuan utuh. Sinyal elektrik itu dihantar (dengan proses yang belum begitu dimengerti) menuju retikulum sarkoplasmik (SR). SR merupakan suatu sistem dari vesicles (saluran yang mengandung air di dalamnya) yang pipih, bersifat membran, dan berasaldari retikulum endoplasma. Sistem tersebut membungkus tiap-tiap miofibril hampir seperti rajutan kain. Membran SR yang secara normal non-permeabel terhadap Ca2+ itu mengandung sebuah transmembran Ca2+-ATPase yang memompa Ca2+ kedalam SR untuk mempertahankan konsentrasi [Ca2+] bagi otot rileks. Kemampuan SR untuk dapat menyimpan Ca2+ ditingkatkan lagi oleh adanya protein yang bersifat amat asam yaitu kalsequestrin (memiliki situs lebih dari 40 untuk berikatan dengan Ca2+). Kedatangan impuls saraf membuat SR menjadi permeabel terhadap Ca2+.Akibatnya, Ca2+ berdifusi melalui saluran-saluran Ca2+ khusus menuju interior miofibril, dan konsentrasi internal [Ca2+] akan bertambah. Peningkatan konsentrasi Ca2+ ini cukup untuk memicu perubahan konformasional dalam troponin dan tropomiosin. Akhirnya, kontraksi otot terjadi dengan mekanisme “perahu dayung” tadi. Saat rangsangan saraf berakhir, membran SR kembali menjadi impermeabel terhadap Ca2+ sehingga Ca2+ dalam miofibril akan terpompa keluar menuju SR. Kemudian otot menjadi rileks seperti sediakala.

™ Otot Halus (Smooth Muscles)

Makhluk hidup vertebrata memiliki dua jenis otot selain otot lurik yaitu otot cardiac (=kardiak; berhubungan dengan jantung) dan otot halus. Otot cardiac ternyata juga berlurik-lurik sehingga mengindikasikan suatu persamaan antara otot cardiac dan otot lurik. Walaupun begitu, otot skeletal (lurik) dan otot cardiac masih memiliki perbedaan antar sesamanya terutama pada metabolismenya. Otot cardiac harus beroperasi secara kontinu sepanjang usia hidup dan lebih banyak tergantung pada metabolisme secara aerobik. Otot cardiac juga secara spontan dirangsang oleh otot jantung itu sendiri dibanding oleh rangsangan saraf eksternal (=rangsangan volunter). Di samping itu, otot halus berperan dalam kontraksi yang lambat, tahan lama, dan tanpa melalui rangsang eksternal seperti pada dinding usus, uterus, pembuluh darah besar. Otot halus disini memiliki sifat yang sedikit berbeda dibanding otot lurik. Otot halus atau sering dikatakan otot polos ini berbentuk seperti spindel, tersusun oleh sel sel berinti tunggal, dan tidak membentuk miofibril. Miosin dari otot halus (protein khusus secara genetik) berbeda secara fungsional daripada miosin otot lurik dalam beberapa hal:

~ Aktivitas maksimum ATPase hanya sekitar 10% dari otot lurik

~ Berinteraksi dengan aktin hanya saat salah satu rantai ringannya terfosforilasi

~ Membentuk filamen-filamen tebal dengan cross-bridges yang tak begitu teratur serta tersebar di seluruh panjang filamen tebal

a. Kontraksi Otot Halus dipicu oleh Ca2+

Filamen-filamen tipis otot halus memang mengandung Aktin dan Tropomiosin namun tak seberapa mengandung Troponin. Kontraksi otot halus tetap dipicu oleh Ca2+ karena miosin rantai ringan kinase (=myosin light chain kinase / MLCK) secara enzimatik akan menjadi aktif hanya jika Ca2+-kalmodulin hadir. MLCK merupakan sebuah enzim yang memfosforilasi rantai ringan miosin sehingga menstimulasi terjadinya kontraksi otot halus. Proses kontraksi otot halus secara kimiawi dapat dilihat pada gambar 12.

Konsentrasi intraselular [Ca2+] bergantung pada permeabilitas membran plasma sel otot halus terhadap Ca2+. Permeabilitas otot halus tersebut dipengaruhi oleh sistem saraf involunter atau autonomik. Saat [Ca2+] meningkat, kontraksi otot halus dimulai. Saat [Ca2+] menurun akibat pengaruh Ca2+- ATPase dari membran plasma, MLCK kemudian dideaktivasi. Lalu, rantai ringan terdefosforilasi oleh miosin rantai ringan phosphatase dan otot halus kembali rileks.

b. Aktivitas Otot Halus termodulasi secara Hormonal

Otot halus juga memberi tanggapan pada hormon seperti epinefrin. Pengaruh hormon tersebut juga dapat dilihat pada gambar 12. Tahap-tahap kontraksi yang terjadi pada otot halus ternyata lebih lambat daripada tahap-tahap yang terjadi untuk otot lurik. Jadi, struktur dan pengaturan kontrol otot halus tepat dengan fungsi yang diembannya yaitu pengadaan suatu gaya tegang selama rentang waktu cukup lama namun mengkonsumsi ATP dengan laju konsumsi rendah.